Médica Veterinária Glória Boff

A toxicologia moderna vai além do estudo dos efeitos adversos dos agentes exógenos por incorporar conhecimentos e técnicas de bioquímica molecular, biologia, química, genética, matemática, medicina, veterinária, farmacologia, fisiologia e física. Em todos os ramos da toxicologia são explorados mecanismos pelos quais as substâncias químicas produzem efeitos adversos nos sistemas biológicos. O conhecimento dos venenos animais e extratos vegetais, presumem-se serem anteriores à história escrita.

Um dos documentos mais antigos conhecidos, o “Papiro de Ebers” (cerca de 1500 a.C.), contém informações relativas a muitos venenos conhecidos, incluindo cicuta, acônito, ópio e metais como chumbo, cobre e antimônio.

O “Livro de Jó” (cerca de 1400 a.C.) fala de flechas envenenadas (Jó 6:4), e Hipócrates (cerca de 400 a.C.) postulou princípios de toxicologia clínica referentes a biodisponibilidade em terapia e sobredosagem e acrescentou o conhecimento de uma série de venenos.

Teofrasto (370-286 a.C.), um discípulo de Aristóteles, incluiu numerosas referências sobre plantas venenosas em “De Historia Plantarum”.

Dioscórides, médico grego da corte do imperador romano Nero, elaborou a primeira tentativa de classificação de venenos nos reinos vegetal, animal e mineral em seu livro “De Materia Medica”, que reúne referências de cerca de 600 plantas. Em razão de os envenenamentos terem se tornado tão frequentes nos crimes políticos, Sulla emitiu o “Lex Cornelia” (cerca de 82 a.C.), que parece ser o primeiro diploma regulamentar dirigido aos displicentes dispensadores de medicamentos. Os escritos de Maimônides (Moses ben Maimon, 1135-1204 d.C.) incluíram um tratado sobre o tratamento de intoxicações por insetos, cobras e cachorros loucos (Poisons and their Antidotes, 1198). Maimônides descreveu o fenômeno da biodisponibilidade, observando que o leite, a manteiga e o creme de leite podem retardar a absorção intestinal.

No início do Renascimento, e, sob o pretexto de entregar forragem para os pobres e doentes, Catarina de Médici testava misturas tóxicas, observando atentamente a rapidez da resposta tóxica (início da ação), a eficácia do composto (potência), o grau de resposta das partes do corpo (especificidade e local de ação) e as queixas da vítima (sinais e sintomas clínicos).

Paracelso Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim– Paracelso (1493-1541), dizia que todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta distingue o veneno do remédio. Médico-alquimista, formulou muitos pontos de vista revolucionários que permanecem integrais na atual estrutura da toxicologia, da farmacologia e da terapêutica. Ele considerou o agente tóxico primário como uma entidade química e que a experimentação é essencial na análise de respostas a substâncias químicas. Essas propriedades são, por vezes, mas nem sempre, indistinguíveis, exceto pela dose e pode-se verificar o grau de especificidade dos agentes e seus efeitos terapêuticos ou tóxicos.

Esses princípios permitiram a Paracelso formular o conceito da “relação dose-resposta”, um alicerce da toxicologia.

Embora Ellenbog (por volta de 1480) tenha alertado sobre a toxicidade do mercúrio e do chumbo na ourivesaria e Agricola tenha publicado um breve tratado sobre as doenças de mineração em 1556, a maior obra sobre o assunto, Doenças das Minas e sobre a etiologia da doença de mineiros, tratamentos e estratégias de prevenção. A--- toxicologia ocupacional avançou com o trabalho do médico Bernardino Ramazzini, que publicou, em 1700, o Discurso sobre as doenças dos trabalhadores, que discutia profissões que iam dos mineiros às parteiras, incluindo tipógrafos, tecelões e oleiros. Percival Pott (1775) reconheceu o papel da fuligem no câncer escrotal entre limpadores de chaminé, sendo este o primeiro relato acerca da carcinogênese dos hidrocarbonetos poliaromáticos.

A toxicologia experimental acompanhou o crescimento da química orgânica e desenvolveu-se rapidamente durante o século XIX. Magendie (1783-1885), Orfila (1787-1853) e Bernard (1813-1878) lançaram as bases para a farmacologia, a terapêutica experimental e a toxicologia ocupacional. Orfila, um médico espanhol na corte francesa, usou material de autópsia e análises químicas de forma sistemática como prova legal de envenenamento. A introdução desse tipo de análise sobrevive como preceito básico da toxicologia forense. Orfila, em 1815, publicou um importante trabalho dedicado expressamente à toxicidade de agentes naturais. Magendie, um médico e fisiologista experimental, estudou os mecanismos de ação de emetina e estricnina. Sua pesquisa envolveu a absorção e distribuição desses compostos no organismo. O mais famoso aluno de Magendie, Claude Bernard, contribuiu com o clássico tratado: Uma introdução ao estudo da medicina experimental.

Os cientistas alemães Oswald Schmiedeberg (1838-1921) e Louis Lewin (1850-1929) contribuíram muito para a ciência da toxicologia. Schmiedeberg formou cerca de 120 alunos que, mais tarde, ocuparam cargos nos mais importantes laboratórios de farmacologia e toxicologia ao redor do mundo. Lewin publicou grande parte dos trabalhos iniciais sobre a toxicidade dos narcóticos, metanol, glicerol, acroleína e clorofórmio.
A força e a diversidade da toxicologia vêm de sua capacidade de incorporar quase todas as ciências básicas para testar suas hipóteses. Esse fato, com os regulamentos ocupacionais e da saúde, que têm impulsionado a pesquisa toxicológica desde 1900, fizeram a toxicologia tornar-se excepcional na história da ciência. Naquele período, era frequente o uso de medicamentos em fase de “patente”, o que provocou vários incidentes de intoxicações. O escândalo da carne bovina do Exército dos Estados Unidos foi causado pela distribuição generalizada de produtos de carne bovina enlatada, de qualidade extremamente baixa e quimicamente adulterada para soldados do Exército dos EUA que lutaram na Guerra Hispano-Americana. A carne causou um número não registrado de doenças e mortes por intoxicação alimentar. Como a febre amarela frequentemente causa sintomas semelhantes aos de intoxicação alimentar bacteriana (febre, vômito, diarreia severa e / ou com sangue ), pouca relação foi feita na época entre a doença e o consumo da carne bovina de Chicago. O episódio culminou na promulgação da Lei Wiley Bill, em 1906, a primeira de muitas sobre alimentos e medicamentos dos Estados Unidos (EUA). Durante os anos de 1890 e início da década de 1900, a descoberta da radioatividade e das vitaminas, ou “aminas vitais”, levou, pela primeira vez, ao uso de bioensaios em grande escala (múltiplos estudos com animais) para determinar se esses “novos” produtos químicos eram benéficos ou perigosos a animais de laboratório. Uma das primeiras revistas expressamente dedicada à toxicologia experimental foi a Archiv für Toxikologie, cuja publicação começou na Europa, em 1930. Nesse mesmo ano, o National Institutes of Health (NIH) foi criado nos Estados Unidos. Como resposta às trágicas consequências da insuficiência renal aguda verificada após a utilização da sulfanilamida em soluções de glicol, foi aprovado, em 1938, o projeto de lei Copeland. Esse foi o segundo projeto de lei envolvido na formação da Food and Drug Administration (FDA).

O primeiro ato importante sobre praguicidas (inseticidas, fungicidas e rodenticidas) foi assinado em 1947. A década de 1950 testemunhou o fortalecimento da FDA em seu comprometimento com a toxicologia. O congresso americano aprovou, e o presidente dos Estados Unidos sancionou emendas aditivas para a Lei de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos. Uma delas, a cláusula Delaney (1958), estabeleceu que qualquer produto químico considerado cancerígeno em animais de laboratório ou em humanos não poderia ser adicionado aos alimentos nos EUA. Delaney tornou-se um grito de guerra para muitos grupos e resultou na inclusão de modelos estatísticos e matemáticos no campo da toxicologia. Pouco tempo após a emenda Delaney, foi lançada a primeira revista americana dedicada à toxicologia, a Toxicology and Applied Pharmacology, e, na sequência, fundada a Sociedade de Toxicologia dos EUA.

A década de 1960 começou com o trágico incidente da talidomida, que provocou o nascimento de milhares de crianças com sérios defeitos congênitos e a publicação do livro Primavera silenciosa (1962), de Rachel Carson. Ganharam, então, impulsos as tentativas de entender os efeitos dos produtos químicos sobre o embrião e o feto e sobre o meio ambiente como um todo. Uma nova legislação foi aprovada, e novas revistas foram fundadas. A toxicologia celular e molecular desenvolveu-se, então, como uma subdisciplina, e a avaliação de risco tornou-se o principal objetivo das investigações toxicológicas. Hoje, centenas de profissionais, organizações governamentais e outras organizações científicas praticam a toxicologia, e há mais de 120 revistas científicas a ela dedicadas e disciplinas relacionadas. Além disso, o Congresso Internacional de Toxicologia é composto por sociedades de toxicologia da Europa, América do Sul, Ásia, África e Austrália, reunido ampla representação de toxicologistas de todo o mundo.
A história da toxicologia é interessante e variada. Por ser uma ciência que se desenvolveu por meio da efetiva transdisciplinaridade, não apresenta um objetivo único. Essa diversificação permitiu o aporte de ideias e conceitos egressos do meio acadêmico, da indústria e do governo. O resultado dessa diversidade é o desenvolvimento de um conhecimento que serve à ciência e à comunidade em geral. Poucas disciplinas podem destinar-se, simultaneamente, para as ciências básicas e para aplicações diretas. A toxicologia – o estudo dos efeitos adversos dos xenobióticos – pode ser única nesse aspecto.

A toxicologia analisa os efeitos das diversas substâncias sobre os organismos vivos, seja humano, animal ou ambiente, observando seus danos e benefícios a curto e longo prazo. A toxicologia compreende diversas áreas, incluindo química, biologia, farmacologia, medicina, biomedicina, medicina veterinária. O seu objetivo principal é evitar que efeitos nocivos das sustâncias que possam afetar a nossa saúde ou o ecossistema. Os produtos químicos estão presentes em nossa vida diariamente, desde a pasta de dente e shampoo que utilizamos para higiene e até mesmo nos agrotóxicos e conservantes dos nossos alimentos ou ainda nos medicamentos para cuidar da saúde. Eles compõem tudo o que está a nossa volta, seja no ar que respiramos ou na água que bebemos. A toxicologia é uma área muito ampla e utiliza diversas metodologias para entender os efeitos nocivo das substâncias e das toxinas naturais de plantas e de animais de interesse toxicológico, com técnicas moleculares, genéticas e analíticas. A Toxicologia Veterinária é a ciência que estuda a identificação de agentes tóxicos, sua ação deletéria decorrentes de interações químicas com o organismo animal, e os fatores que influenciam na sua toxicidade. Por sua abrangência e aplicabilidade é dividida em várias especialidades, cada uma com suas características particulares. Vejamos a seguir algumas delas:

• Toxicologia Regulatória - concentra-se em avaliar a toxicidade dos nossos produtos em células cultivadas em laboratório e em animais de laboratório. A principal finalidade da toxicologia regulatória é fornecer dados a agências reguladoras sobre se os nossos produtos atendem os seus critérios de aceitabilidade definidos. Esses critérios incluem requisitos para fabricação e são pré-requisitos dos testes clínicos. A avaliação toxicológica é uma das etapas obrigatórias no processo de registro de agrotóxicos no Brasil. Nesse serviço, a Anvisa analisa o risco para a saúde humana decorrente da exposição à substância em análise. Para se avaliar a toxicidade de uma substância química, é necessário conhecer: que tipo de efeito ela produz, a dose para produzir o efeito, informações sobre as características ou propriedades da substância, informações sobre a exposição, sobre o indivíduo ou sobre o animal. O Conselho Nacional de Saúde estabelece 5 ensaios de toxicidade: aguda, subaguda, crônica, teratogênese e embriotoxicidade.

• Toxicologia Clínica – é a ciência que estuda a identificação de agentes tóxicos, sua ação deletéria decorrentes de interações químicas com o organismo animal e os fatores que influenciam na sua toxicidade.

• Toxicologia Descritiva: dedicada a caracterizar os efeitos das substâncias da in vivo e in vitro.

• Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia – Estuda os efeitos adversos causados por tóxicos liberados no ambiente. São devidas à poluição atmosférica, hídrica e do solo, sendo mais comuns em grandes centros urbanos e industriais, podendo ocorrer também em áreas de intensa atividade agropecuária. Incide sobre os impactos dos poluentes químicos no ambiente de organismos biológicos. Estuda os efeitos dos produtos químicos em organismos como peixes, aves, animais terrestres e plantas. A ecotoxicologia, uma área especializada da toxicologia ambiental, é voltada especificamente para o impacto das substâncias tóxicas na população de um ecossistema.

• Toxicologia Ocupacional – É aplicada ao estudo dos mecanismos de ação e efeitos nocivos produzidos pelos contaminantes, presentes nos ambientes de trabalho, sobre a saúde dos trabalhadores, visando ao controle ambiental desses contaminantes, à vigilância da saúde dos trabalhadores, através de controle às exposições, além de avaliação de tratamentos feitos em trabalhadores doentes. De modo geral, a intensidade da ação do agente tóxico será proporcional à concentração e ao tempo de exposição. Identifica as substâncias químicas presentes no ambiente de trabalho e os riscos que oferecem, com o objetivo de preservar a saúde do trabalhador. São estudados os agentes tóxicos de matérias-primas, produtos intermediários e produtos acabados. Além de monitorar o ambiente, deve ser realizado também o monitoramento biológico do trabalhador. A identificação precoce da exposição pode permitir a proteção do indivíduo antes que se manifestem efeitos tóxicos graves e, por vezes, irreversíveis. É o que acontece, por exemplo, nos cenários industriais e agrícolas com trabalhadores expostos a agrotóxicos e metais.

→ Tóxicos de Ação Sistêmica são aqueles cujos efeitos se manifestam à distância do local onde se deu o contato inicial entre o agente tóxico e o organismo. Ex: benzeno - danos celulares na medula óssea.
→ Tóxicos Mutagênicos são aqueles capazes de provocar alterações na informação do material genético, acarretando o aparecimento de alterações em descendentes do indivíduo contaminado. Ex: alguns pesticidas e clorofórmio.
→ Tóxicos Teratogênicos são aqueles capazes de produzirem alterações no desenvolvimento do feto. Ex: mercúrio, selênio e manganês.
→ Tóxicos Carcinogênicos são aqueles capazes de induzirem a transformação de células normais em células cancerígenas (benzeno, asbesto, formaldeído, anilina).

• Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos – Estuda os efeitos nocivos que medicamentos e cosméticos podem trazer ao organismo. Mesmo medicamentos destinados a tratar doenças também podem causar efeitos adversos em pacientes. A toxicologia em medicamentos atua na pesquisa e busca de novas drogas e fármacos usados no tratamento e prevenção de doenças, assim como suas consequências para o organismo. Devido a inovações na ciência, testes em animais estão sendo substituídos em áreas como testes de toxicidade, neurociência e desenvolvimento de drogas. A cultura de tecidos é uma dessas alternativas e está impactando positivamente, além de reduzir o número de animais em pesquisa.

• Toxicologia de Alimentos – Estudo dos efeitos adversos causados por substâncias presentes nos alimentos. As intoxicações alimentares ocorrem após a ingestão de alimentos contaminados ou por microrganismos diversos. Abrange vários aspectos da segurança alimentar e tem grande importância para indústria, agências governamentais e consumidores. Estuda os mais variados efeitos adversos produzidos por agentes químicos presentes em alimentos, sejam eles naturais ou sintéticos. Qualquer contaminação ou manifestação tóxica pode causar efeitos graves na saúde da população. Por isso, uma das funções mais importantes dessa área é estabelecer as condições nas quais os alimentos podem ser ingeridos sem causar danos. Avalia desde substâncias moduladoras de câncer, toxinas microbianas (algas, fungos e bactérias) até os grupos de pesticidas, poluentes orgânicos, metais, materiais de embalagem, hormônios e resíduos de substâncias químicas em animais.

• Toxicologia Forense - Envolve a aplicação da toxicologia com finalidade legal. Tem como objetivo principal a busca de uma evidência que irá permitir a identificação da presença de uma substância química (agente tóxico) na investigação criminal, seja pelo óbito, causa de morte, danos à saúde ou ao patrimônio.

• Toxicologia Baseada em Evidências: Avalia de forma transparente, consistente e objetiva as evidências científicas disponíveis, a fim de responder às perguntas em toxicologia. Elementos experimentais obtidas pela toxicologia descritiva e mecanicista, estabelecem os seguros de diversas toxicologias. O termo abrangente Toxicologia Baseada em Evidências (EBT) foi cunhado para agrupar todas as abordagens destinadas a melhor implementar os princípios baseados em evidências na toxicologia em geral e na tomada de decisão toxicológica em particular. Além das revisões sistemáticas, a principal ferramenta baseada em evidências, tais abordagens incluem inter alia o estabelecimento e uso universal de uma ontologia comum, desenho justificado e condução rigorosa de estudos, relatórios detalhados e estruturados de forma consistente de evidências experimentais, incerteza probabilística e avaliação de risco, e o desenvolvimento de metodologia de síntese para integrar evidências de diversos fluxos de evidências, por ex. de estudos observacionais em humanos, estudos em animais, estudos in vitro e modelagem in sílico. O principal impulso inicial para a tradução de abordagens baseadas em evidências para a toxicologia foi a necessidade de melhorar a avaliação de desempenho dos métodos de teste toxicológicos.

• Toxicologia Analítica - Voltada para o controle de intoxicações, pode identificar substâncias nocivas no sangue, urina, cabelo, saliva, etc. Compreende a detecção, identificação e frequentemente a quantificação de fármacos, mas também de drogas de abuso e exposição química. Essa área pode auxiliar no diagnóstico, tratamento, prognóstico e prevenção de intoxicações. Em relação às drogas terapêuticas, auxilia no acompanhamento e resposta do paciente, sendo que as doses podem ser aumentadas ou reduzidas para otimizar o tratamento.

• Toxicologia Mecanicista - Tem por objetivo identificar e compreender os mecanismos pelos quais os compostos químicos se tornam tóxicos nos organismos vivos.

• Toxicologia Social – Estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade. O uso de drogas para finalidades recreacionais e que comprometem a saúde dos animais por ingesta ou inalação, ou por administração EV para a melhora do desempenho é relativamente comum na medicina veterinária.

• Toxicologia Desportiva - Desvenda e analisa casos de dopping ou de uso abusivo de substâncias químicas, por meio de exames sanguíneos e de outros fluidos corporais dos atletas. Na avaliação das drogas de abuso, principalmente nos casos de overdose é essencial que o agente responsável seja identificado, para que possa ser ministrado o tratamento correto.

• Nanotoxicologia: No Brasil, a questão da toxicidade associada às nanopartículas é um tema que começou a ser relevante no início do século XXI. Nanotoxicologia é uma subespecialidade da toxicologia e trata das nanopartículas com uma das 3 dimensões na faixa de tamanho entre 1 e 100 nm. Os estudos são em geral muito recentes e incluem experimentos ex vivo empregando invertebrados e vertebrados não-mamíferos, ensaios in vitro (células tronco embrionárias de camundongos) e in vivo em roedores.

A toxicologia conta com duas vertentes para sua compreensão, a Toxicocinética e a Toxicodinâmica. A toxicocinética se caracteriza pela interação entre efeito do tóxico e ação do organismo sobre essas substâncias, é dividida em 4 etapas: absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A toxicodinâmica – Estuda os mecanismos de ação tóxicos causados pelas substâncias químicas sobre o sistema biológico, do ponto de vista bioquímico e molecular.

O que é toxicidade? É a capacidade que tem o agente tóxico de produzir efeitos nocivos sobre o organismo com os quais interage. O grau de toxicidade de uma substância é avaliado quantitativamente pela medida da "DL50", que é a dose de um agente tóxico, obtida estatisticamente, capaz de produzir a morte de 50% da população em estudo. Assim, um agente será tanto mais tóxico, quanto menor for sua DL50.

O que é intoxicação? É um estado de desequilíbrio no organismo provocado por um agente tóxico que interage com qualquer órgão do corpo. Este estado é caracterizado por um conjunto de sinais e sintomas que revelam um estado patológico. A intoxicação é a manifestação clínica do efeito tóxico.

Como podemos ver, o estudo da toxicologia é de extrema relevância para o médico veterinário, uma vez que pode significar a diferença entre manter saudável ou curar um animal de estimação ou de produção. A aplicação dos conhecimentos adquiridos através da toxicologia, abrem um leque de oportunidades nas mais diferentes áreas de atuação. Atualmente, além das disciplinas de toxicologia nos cursos de graduação, existem uma gama de cursos de especialização, mestrado e doutorado, tanto no Brasil quanto no exterior. Não esquecendo que qualquer atividade de pesquisa que envolva animais é necessária a presença de um responsável técnico veterinário, junto ao pesquisador.

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